益生菌的利弊和未知之谜：科学家twitter亲自解读nature子刊万字长文
益生菌到底有没有用？
——以色列魏茨曼（Weizmann）研究所的一群科学家们尝试用万字长文来回答这个问题。
本月6日，Eran Elinav团队于《nature medicine》在线发表了一篇题为《益生菌的利弊和诸多未知之谜》（The pros, cons, and many unknowns of probiotics）的观点性文章，“努力、公正地解释了目前大量有关非处方（OTC）益生菌的关键进展、挑战和局限性”。
目前，OTC益生菌制剂已经随处可见。益生菌产业已在全球成长为一门数十亿美元、且不断增长的大生意。
同时，它作为最常见的食品补充剂之一，被广泛添加于各类食品（比如酸奶、冰淇淋、营养棒、早餐谷类食品、婴儿配方奶粉）；或者商业化为冻干药片。在某些适应症上，也得到了消化科医生的广泛支持。
文章发完以后，论文第一作者、博士后研究员Jotham Suez还连发9条twitter，给文章拎了重点。
Jotham Suez 先生
今天，知几未来研究院就从这9条推文（中的7条）入手，拆分这篇长文。毕竟发完paper以后，自己在twitter上做总结的科学家还是少见的。
1.
益生菌的“有用”和“没用”
（益生菌的）临床疗效，的确是存在的。但即使在那些最相关的疾病（肠胃炎、艰难梭菌相关腹泻）中，益生菌的效果也并不像我们想象中那样“药到病除”。meta分析并不能取代高质量的无偏差随机对照实验（high quality bias-free RCTs）。
翻一翻现在的医学大刊，可以发现“益生菌在多种疾病中有临床改善效果”的研究结论，已被大量证实——这些疾病包括但不限于：
预防或治疗急性、抗生素相关和艰难梭菌相关腹泻
改善炎症性肠病和肠易激综合征（IBS）
降低新生儿迟发性败血症和坏死性小肠结肠炎的风险
辅助根除幽门螺杆菌
降低呼吸道感染的发生率和严重程度
减轻自闭症、抑郁症
预防或治疗特应性皮炎
降低与心脏代谢综合征相关的心血管危险因素
但另一方面，也有许多高质量研究得出了相反（没有改善）的结论。有时，在高质量的安慰剂对照研究中，不同实验揭示的益生菌效果还存在互相矛盾之处。
所以，我们只能说，益生菌的临床效果是“总体上矛盾、模棱两可、有争议的”。科学家是一个学术共同体，学术界讲的是共识。
作者认为，导致研究结论参差不同的原因有很多。比如：
在研究中使用定性的、自我报告的“幸福”参数
研究中测量的标记物，不一定具有临床意义
分析系统的异同，包括细胞培养、体外研究、动物模型和人类研究的推断
这些研究可能是观察性的，或是随机、安慰剂对照研究
动物模型研究。人类与动物模型在饮食、年龄范围、遗传背景和肠道微生物群结构方面具有高度的异质性，因此对相同干预的反应可能不同
很重要的一点是，“菌株的差异”——近年来的人类微生态研究不一而同地在强调，研究需要细化到“菌株水平”。
因为，虽然许多益生菌属/种具有相似的特性（比如，双歧杆菌属Bifidobacterium spp. 和乳酸杆菌属Lactobacillus spp. 都产β-半乳糖苷酶，或可补偿乳糖酶不足），但其他特性可能是菌种——甚至是菌株特异性的，或者可能需要不同菌株之间的相互作用来产生效果。
2.
益生菌的效果“因人而异”
益生菌疗效的异质性，与定植能力的不同有关吗？我们组和其他组的数据都表明，在长期定植——甚至在益生菌补充期间，定植效果都具备个体差异。为什么这是一个重要的问题？
与肠道定植相关的问题，是一场长达数十年的讨论。
即便你对益生菌的了解仅限于喝酸奶，也一定听过“益生菌能不能活着到达肠道”的疑问。
但这个问题（益生菌是否可以稳定/短暂地定植于人类的肠道表面？）实际上只问了一半。
后半个是：益生菌是否一定需要定植在肠道表面，才能促进人体健康？
事实上，部分益生菌不需要定植在肠粘膜就可以发挥作用（比如促进营养物质的代谢）。这涉及到益生菌的作用机制，科学界“尚不完全清楚”（第3部分继续探讨）。
曾有人类志愿者在服用11种、4类最常见的益生菌（或安慰剂）前后，经结肠镜和胃镜取样，接受宏基因组评估。结果显示，60%的受试者检测到了粘膜相关益生菌的定植扩大，在另外40%中则出现了完全的定植抵抗——即使是由超灵敏的qPCR测量。
有意思的是，将这些“易接受定植”或“定植抵抗”人类个体的粪便微生物群移植到无菌小鼠体内，无菌小鼠复制了供体对益生菌定植的敏感度。这表明，存在一种微生物群介导的定植阻力机制。
现在我们至少可以回答前半个问题，那就是——益生菌能不能在肠道定植，人和人之间可以完全不同。
3.
益生菌是怎样对我们起作用的？
机制探讨（请查看我心爱的图2 ）。一些益生菌要起作用，需要与肠粘膜接近和粘附（鉴于我们现在了解的益生菌与宿主相互作用的机制，这并不奇怪），但也有一些益生菌不需要接近和粘附。另外，没有定植=没有临床效果？
图2 益生菌可能对宿主有多种影响，包括营养物质的代谢以促进消化（例如乳糖）或产生系统性效应（例如胆汁酸盐）；直接和间接的病原体拮抗作用（但也可能是促进毒性作用）；改善屏障功能，改变微生物群；改变神经系统的信号传导；免疫调节。
目前了解到的、益生菌的几种主要可能的作用机制是：免疫调节、预防病原体、改进屏障功能等。
作者认为，关于益生菌的机制研究之所以没什么实质性突破，还因为受到以下2个限制：
第一，我们严重依赖利用细胞培养系统。这类系统不能模拟复杂的胃肠粘膜微环境，来解释“微生物-微生物”和“微生物-宿主”之间的相互作用，因此实验结果通常不能在体内中重复。
第二，动物模型问题。与人类相比，小鼠胃肠粘膜中的外源性“人类兼容”益生菌的定植能力较差。宿主不一致，可能会影响益生菌的功能性。
4.
益生菌的效果为何“因人而异”？
益生菌的精确补充问题（图1）还需要进一步研究。一些证据表明，益生菌的作用与宿主、其他微生物都有关系；包括益生菌在无法定植时，可能出现的“无效”或“效果减弱”。
在益生菌的精确补充方面，我们可以继续个体特（哲）异（学）话题——人和人为什么是不同的？
首先，不同宿主和微生物组的“出厂配置”、不同的环境暴露因素，都可能让同一株益生菌展现出不同的效用。
其次，益生菌的体外特性（如粘附性、疏水性和自聚集性），也会因被分离的宿主不同而存在差异。比如，在湿疹或者牛奶过敏等条件下，益生菌就会对免疫细胞产生不同的影响。
对于那些更易接受益生菌定植（permissive）的人来说，他们体内的微生物会在组成成分和功能上，更易被益生菌改变。在IBS妇女、结肠炎和抑郁症小鼠模型中，展现更好的临床反应；
又如，在益生菌到达（体内）之前，肠道丁酸盐的水平会影响益生菌的效果、丁酸盐的产生和代谢；
不同的饮食也影响益生菌的特性，已有体外实验证明，饮食中的多不饱和脂肪酸（PUFA）可以调节益生菌的粘附性。
5.
益生菌真的会影响你原本的肠道微生物群吗？
对微生物群的影响：是不是一个“问题”还不好说。如果没有“事先的干扰”，没有确凿的迹象显示益生菌会干扰微生物群。没有证据表明存在与益生菌对微生物的影响有关的临床后果。那如果是用过抗生素后，再用益生菌呢？
益生菌虽然被定义为“当摄入足够数量时，对宿主起有益健康作用的活性微生物”（FAO/WHO，2002年）——但是，益生菌对宿主的影响不一定与原本微生物群的相互作用有关。
虽然许多研究声称益生菌与“改善肠道菌群”、“使肠道菌群恢复正常”有关，但是，这个结论在健康人身上是否存在，仍然备受争议。而研究人员再次将争议的根源指向“个体特异性”。
另外，虽然也一些研究指出了微生物群改变与促进健康的协同作用，但“没有一项研究可以明确地显示出因果关系”。因此，目前还不可能提前宣称微生物群的这种改变是有益的。
6.
搅局者“抗生素”
虽然在抗生素暴露后，用益生菌恢复肠道菌群的建议非常流行，但其实支持它的证据很薄弱，且“受限于技术偏见（technical biases）”。我们和其他一些研究人员，已经证明了益生菌可能会延缓肠道菌群的恢复。这是否是临床相关的？
研究人员再次提到了他们去年在《Cell》上发的一篇文章。
21名健康的志愿者在服用广谱抗生素后分组。
服用益生菌的受试者在长达6个月后肠道菌群才恢复正常，并且，肠道中的基因表达也发生了变化。作者认为，如果这种状态长期存在的话，可能会让人变得更易患过敏和炎症。
而aFMT（自体粪菌移植）组仅在几天内，受试者的肠道菌群就恢复到了基线状态。
他们因此质疑，在使用抗生素后服用益生菌的建议是否具有临床可靠性。
在这篇文章中，研究人员进一步指出：
虽然有证据支持在抗生素干扰后益生菌拥有促进肠道微生物群重建的能力，但这类证据通常基于细菌培养、特异荧光原位杂交或qpcr探针。在现有技术下，还存在大量未知的菌群没有被检出。
另外，报告中肠道菌群的“重建”也可能只是局部、少量的，并存在争议。
7.
益生菌对于所有人来说都是安全的吗？
安全性问题。益生菌对原本的肠道菌群是否存在长期抑制作用，还不得而知。即使益生菌在健康个体中显示安全，但在一些人类亚群中，也可能导致严重并发症，这一点不容忽视。
益生菌一直被广泛认为是“安全的”，并且大多数益生菌菌株的安全性都得到了监管部门的认可。
但研究人员认为，这种“安全性评价”目前还远远做得不够。
原因在于，目前的评价机制，主要是基于益生菌在食品中安全使用的历史，以及在临床中对益生菌有效性（而非安全性）的观察。
曾有2个大规模系统性研究、对数百个益生菌试验进行分析，结论认为：不良反应和安全问题报告得不充分。
虽然益生菌在健康成人中可能是安全的，但它们的使用，在出生体重极低的婴幼儿，重症高危成人和婴儿患者，术后、住院或免疫受损（部分源于菌血症和真菌血症）患者中，都有较高感染和/或发病率较高的风险。
尤其是，上述人群又总在不可避免地使用抗生素。
有研究显示，人类个体在抗生素治疗后使用益生菌，与益生菌诱导的生物失调有关——益生菌的结肠定植显著延迟了粪便和胃肠道粘膜微生物群的重建，可能进而影响长期健康。
在这种情况下，益生菌的使用可能会导致恶性循环——
持续的肠道菌群失调，可能会阻碍我们原本拥有的对病原体的抵抗能力。这可能解释了“为什么在抗生素治疗后使用益生菌，反而会增加传染病风险”。
鉴于这些观察，研究人员认为，在今后的临床试验中，特别是在儿童、免疫抑制个体和危重患者中，更好地评估益生菌的长期安全性是非常重要的。
8.
结语
2010年，《nature》杂志为“肠道微生物”打出“人体第二基因组”的封面标题，科学界像发现了新的世界维度那样兴奋。
10年间，有关人体肠道微生物组的研究蓬勃发展，市场上非处方的、作为膳食补充剂益生菌制剂也已经唾手可得。
尽管在治疗和预防疾病方面的益生菌研究数据，往往指向相反的结论；非处方益生菌的营销点，也通常是在“安全、改善胃肠道，或对食物味道没有影响”，而不是明确的健康促进作用。
这可能是“一个期待已久的总结”，重新审视开头的问题是有价值的。
魏茨曼研究所的科学家们认为，这个领域里应该出现更多无行业偏见、无商业赞助的RCTs（随机对照试验）。因为目前“这种令人困惑的状态值得更好的循证证据，来证明益生菌对人类或好或坏的影响”。
文献索引：
The pros, cons, and many unknowns of probiotics
nature medicine（2019）
https://doi.org/10.1038/s41591-019-0439-x
封面图来源为 NPR